有學者研究表明[1]，ALK 基因發生易位和重排是神經母細胞瘤、非小細胞肺癌等多種腫瘤發病的原因。因此研究人員，合成了多種有效且具有選擇性的 ALK 抑制劑[2]，延緩 ALK 型癌癥的發展。隨著 ALK 抑制劑研究的不斷深入，這類抑制劑的耐藥性問題也伴隨而來，使其應用受到了一定的限制。
Miyazaki 等研究發現[3],ALK 抑制劑對神經母細胞瘤（ALK 驅動）的耐藥性可以通過 ALK 抑制劑與 p53 靈活劑的聯合治療來達到殺死腫瘤細胞的目的。ALK 抑制劑在神經母細胞瘤（ALK 驅動）中，雖然可以使腫瘤細胞的細胞周期阻滯，但是卻并不能使腫瘤細胞死亡?？诉蛱婺?(crizotinb,CR) 和艾樂替尼 (Alectinib,AL) 是兩種 ALK 抑制劑，NB39-nu 細胞系和 NB1 細胞系是兩株神經母細胞瘤細胞系。圖1a 和1b 表明，ALK 抑制劑克唑替尼和艾樂替尼均可以濃度依賴性地抑制腫瘤細胞的增殖；而圖1c和1d 顯示，ALK 抑制劑克唑替尼和艾樂替尼均沒有表現出明顯得細胞殺傷能力。研究結果表明，ALK 抑制劑常在 G1 期阻止細胞增殖，進而阻止 ALK 的磷酸化以及其下游信號通路（圖1）。
圖1. ALK抑制劑導致細胞周期阻滯，但未能使細胞死亡（圖片來源：《Cell Death Discovery》）
而在化療的過程中[4]，腫瘤細胞中的野生型 p53 被活化，靈活p53 信號通路，進而抑制腫瘤細胞的增殖。那么，將 ALK 通路的抑制與 p53 途徑的靈活結合起來，可能是抑制的神經母細胞瘤細胞（ALK 驅動）生長的一種有效方法。Miyazaki 等，將 ALK 抑制劑和 p53 靈活劑 Nutlin-3 聯合起來用于治療神經母細胞瘤細胞。如圖 2a 和 2b 所示，二者聯用可抑制細胞增殖，并且提高細胞死亡率。進一步研究將 ALK 抑制劑移除后，對神經母細胞瘤細胞再生長的影響。結果顯示，在 Nutlin-3 存在的條件下，ALK 抑制劑移除后仍可抑制細胞再生長（圖2e）。一系列數據表明，ALK 抑制劑與 p53 靈活劑聯合治療神經母細胞瘤（ALK），具有一定的治療前景。
圖2. ALK抑制劑與p53靈活劑聯合治療神經母細胞瘤，可有效誘導細胞死亡
（圖片來源： 《CellDeath Discovery》）
單獨使用 ALK 抑制劑或 p53 靈活劑都可能會導致腫瘤細胞周期的阻滯，而聯合治療則能夠誘導腫瘤細胞凋亡，展示出良好的體內抗腫瘤效果。ALK 抑制劑和 p53 靈活劑聯合治療，使作用機制從細胞周期阻滯向細胞凋亡轉變，并且通過抑制 ALK-AKT-FOXO3a 信號通路，特定性的上調 SOX4 靶蛋白。SOX4 與 p53，在腫瘤細胞內一起發揮作用，上調促凋亡蛋白 PUMA 的表達。綜上所述，本文提出了一種針對神經母細胞瘤（ALK 驅動）的新型聯合治療方式。
參考文獻
[1] ZhangI, et al. Targeting brain metastases in ALK-rearrangednon-small-cell lung cancer.Lancet Oncol. 2015Oct;16(13):e510-21.
[2] ZouHY, et al.PF-06463922,an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First andSecond Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models.Cancer Cell.2015 Jul 13;28(1):70-81.
[3] Miyazaki M,et al. The p53 activator overcomes resistance to ALK inhibitors byregulating p53-target selectivity inALK-driven neuroblastomas. Cell Death Discov.2018May 10;4:56.
[4] Lu, C. & El-Deiry, W. S. Targeting p53 forenhanced radio- and chemosensitivity. Apoptosis 14, 597–606 (2009).
小M 的小思考
本文闡述了 ALK 信號通路與 p53 介導的細胞凋亡之間存在緊密的聯系，并提出了一種新的治療神經細胞瘤的策略?；诩毎鲋车募毎婊罘治?，以及基于細胞死亡的細胞毒性分析，對于準確評估癌癥治療的療效是非常重要的。那么，這種信號通路之間的 crosstalk 是不是還有更多驚喜，等著我們去發現呢。
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ALK-IN-1是ALK激酶有效選擇性抑制劑，出自專利US20140066406 A1。
Nutlin 3 是一種有效的 MDM2 抑制劑，Ki 為 90 nM。Nutlin 可通過抑制 MDM2-p53 相互作用，誘導細胞周期停滯和細胞凋亡。
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