聚焦：臨床試驗的分組序列設計臨床試驗是在人類志愿者身上進行的實驗，目的是測試醫療干預措施對健康相關結果的影響。設計實驗時需要仔細考慮如何利用現有的時間和資源收集的統計證據，但臨床試驗需要格外謹慎，因為研究者有責任從倫理角度保障參與者的健康。與一次性收集所有數據的其他類型實驗不同，臨床試驗中的數據通常是在逐個記錄每個參與者或每組參與者的研究結果后才涓涓流出的。分組序列設計是幫助滿足臨床試驗特定要求的常用方法之一。分組序列試驗不是等到試驗結束后再進行數據分析，而是在研究進行期間對不完整的試驗數據進行中期分析。如果中期分析提供了治療有效或無效的有力證據，試驗就會提前結束。分組順序設計充分利用了臨床試驗中典型的零散數據收集，對試驗數據進行多次分析，同時控制總體假陽性（I 型）誤差率。如果出現明顯的贏家或輸家，分組序貫試驗就會提前結束試驗，從而幫助研究人員履行道德義務，避免讓參與者接受劣質治療。讓我們來探討一下如何使用Stata 18 中引入的gs 工具，為一項測試新藥療效的III 期研究設計分組序貫臨床試驗。為減肥新藥設計分組序貫臨床試驗近十年來，被歸類為胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1 RA）的藥物在治療2 型糖尿病和減肥方面越來越受歡迎。假設我們正在設計一項臨床試驗，以比較我們的新型（虛構的）GLP-1 RA--吡魯肽與對比治療藥物塞馬魯肽（品牌名Ozempic? 或Wegovy?）的療效。我們的目標人群是患有肥胖癥的美國成年人，定義為體重指數達到或超過30。之前對肥胖成人進行的一項臨床試驗顯示，在為期30 周的研究中，塞馬魯肽的平均體重減輕了5.8 公斤，標準偏差為5.5 公斤。根據我們對吡魯肽的初步研究，我們預計30 周的平均減重為6.6 千克，標準偏差為7 千克。我們的試驗將隨機分配一半的參與者到實驗組，在那里他們將接受測試藥物吡魯魯肽，另一半被分配到對照組，在那里他們將接受參考藥物semaglutide。醫生將對參與者進行30 周的隨訪，并測量從基線開始的體重減輕（以公斤為單位）。Stata 的gsdesign 命令用于計劃一項臨床試驗，測試吡魯魯肽在肥胖成人減肥方面是否優于semaglutide。我們首先指定每種藥物的減肥均值和標準差。我們還指定我們將在0.025 水平 （alpha（0.025）） 進行單側檢驗，并且我們需要90% 的功效 （功效 （0.9）） 來檢測指定的均值差異。一旦我們獲得了40%、60%、80% 和100%的數據（信息（40 60 80 100）），我們就會安排進行分析。我們指定了efficacy（） 和futility（） 選項，以表明我們將使用誤差花費的Kim-DeMets 設計計算療效和非約束性徒勞界限，參數
為功效界限和
無效性界限。graphbounds 選項告訴Stata 繪制設計供我們查看。
輸出結果的頂部會告訴我們計劃進行的假設檢驗、我們選擇的停止邊界以及我們指定的研究參數。H0（和Ha）條件下的預期樣本量是指如果零假設（或替代假設）為真，并且多次重復分組順序試驗時所需的參與者平均人數。零假設和備擇假設下的預期樣本量分別為1,596.73 人和1,991.88 人，大大少于傳統固定樣本研究設計所需的2,604 個樣本，而后者的功率和I 型誤差相當。第一次中期分析將在1 152 名參與者完成研究后進行。我們將使用z 檢驗來確定單側均值差異在0.025 水平上是否顯著，但我們不會像固定樣本研究那樣將z 統計量z1 與臨界值1.96 進行比較，而是將其與療效和無效臨界值2.95 和0.01 分別進行比較。如果z1 ≥ 2.95，我們將提前結束療效試驗，因為我們已經證明吡魯肽是比塞馬魯肽更有效的減肥藥物。如果z1 < 0.01，我們可以以無效為由終止試驗，以“放棄一個失去的事業”，從而節省資金，并防止參與者接受無效的治療。如果0.01 ≤ z1 <
2.95，我們將繼續進行試驗，直至第二次分析，計劃在收集到1726 名參與者的數據后進行第二次分析。在圖中，我們用垂直虛線標出了樣本量為1 152 時的第一次中期分析，也就是我們計算z 統計量z1 的時候。如果z1 高于有效性邊界，則位于藍色拒絕區域，我們可以拒絕H0。如果z1 低于無效邊界，則位于紅色接受區域，我們可以接受H0。如果z1 位于綠色延續區域，試驗將繼續進行下一步分析。隨著試驗的進行，延續區域逐漸縮小，試驗終止的可能性也越來越大。有效性邊界和無效性邊界的形狀由參數
和
控制，但在最終分析中，有效性邊界總是與無效性邊界相交，沒有繼續區域；試驗必須停止，H0 被拒絕或接受。雖然接受H0 的概念在很多圈子里都是禁忌，但在分組序列設計中卻是一種由來已久的做法。
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