前列腺癌是威脅全球男性的主要癌癥之一，且影響其發生發展的因素復雜多樣，存在顯著的腫瘤異質性，產生耐藥也不盡相同。在前列腺癌基因突變樣本中，SPOP基因點突變存在于在大約10%。然而BET蛋白是近年來抗腫瘤藥物設計的熱門靶點，和SPOP有什么關系？SPOP突變是如何導致耐藥的？針對這一類型的前列腺癌如何進行分子靶向治療？本篇研究將會給出一些建設性的答案。
研究動態
該研究首次發現BRD2、BRD3和BRD4（BET蛋白，一類可以和乙?；M蛋白結合的表觀遺傳學調控蛋白）是SPOP的作用底物。正常細胞中SPOP通過蛋白酶體途徑促進BET蛋白的泛素化降解，將BET蛋白維持在較低水平。
圖1. 99例表達野生型SPOP或突變型SPOP的前列腺癌中BRD2, BRD3和BRD4免疫組化圖及其量化指標（圖片來源《Nature》）
SPOP突變導致其與BET蛋白的相互作用及其促進BET蛋白泛素化降解的能力大為降低，BET蛋白在腫瘤組織中大量積累。BET蛋白如果積累則促進膽固醇合成相關代謝酶類（如FDFT1, DHCR24，DHCR7等）和小GTP酶 RAC1的轉錄，進而靈活AKT/mTORC1信號通路，促進耐藥腫瘤細胞的惡性增殖。
圖2. （左）基因熱圖，相比于野生型SPOP，在突變型SPOP的腫瘤細胞中，FDFT1, DHCR24，DHCR7和RAC1等被上調。（右）維恩圖解（圖片來源《Nature》）
BET小分子抑制劑（如JQ1、I-BET 762見圖3）具有廣譜、有效的抗腫瘤效果，但單獨在突變型SPOP腫瘤細胞中，由于BET蛋白大量積累，所以其抑瘤效果大大降低。然而，和AKT抑制劑聯用，則又可以恢復前列腺癌細胞對BET抑制劑的敏感性。
圖3.I-BET 762 （GSK 525762A，which was purchased from MedchemExpress）
該研究不僅闡明了SPOP突變促進腫瘤惡性增殖的分子機制（F133殘疾突變），同時揭示了BET蛋白是SPOP的真正降解底物，SPOP突變亞型前列腺癌對BET抑制劑存在天然耐藥現象，并找到了SPOP突變腫瘤惡性增值的相關通路：AKT/mTORC1信號通路。提出了治療SPOP突變前列腺癌的治療方法：采用BET抑制劑和AKT抑制劑聯合使用能有效逆轉BET抑制劑耐藥。
圖4.野生型SPOP、突變型SPOP與BET的關系、SPOP與AKT/ mTORC1通路關系、耐藥腫瘤中BET抑制劑單獨使用或與AKT/抑制劑聯用效果示意圖。
M君有話說：
本文的核心意義不僅在于提出BET蛋白可以作為前列腺癌有希望的生物標志物，并且為該亞型前列腺癌的精準治療提供了理論指導。
參考文獻：
[1] P Zhang, et al. Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT–mTORC1 activation. Nature Medicine, 2017, 23, 1055-1062.
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