手性聯萘二甲酸的合成方法

　　近二三十年來，不對稱催化反應一直是國內外化學領域的科學工作者研究的熱點之一。作為不對稱催化反應的重要催化劑和合成中間體，手性羧酸如手性聯萘二甲酸及其衍生物的研究備受關注。然而，手性聯萘二甲酸及其衍生物的制備困難，且并非商業可得，因此該物質的實際應用受到很大程度的限制。

　　目前，關于手性聯萘二甲酸的合成方法主要包括：

　　1、外消旋聯萘二甲酸的手性拆分;

　　2、手性2，2’-二(三氟甲磺酸基)-1，1’-聯萘進行氰基化反應后，再將氰基水解成羧酸，或者手性2，2’-二(三氟甲磺酸基) -1，1’-聯萘與一氧化碳直接進行甲氧基羰基化反應生成手性聯萘羧酸酯，再經過水解得到目標產物;

　　3、光學活性的2-鹵代萘衍生物通過分子間或分子內的非對映選擇性Ullmann 偶聯反應制備。

　　然而，這些方法或者存在路線過長、反應條件苛刻如高溫高壓等，或者原料具有毒性大的缺點。2004 年，Hoshi T 等報道了利用手性2，2’-二溴-1，1’-聯萘制備手性聯萘二甲酸的方法，即通過將手性2，2’ -二溴-1，1’-聯萘制成二鋰鹽后，于-72℃向其溶液中通入CO2氣體進行羧基化反應制得手性1，1’- 聯萘-2，2’-二甲酸。

　　儀器與試劑

　　2-萘酚( AR) 、80% (質量分數) 水合肼( AR) 、干冰(自制) 、D-( )-10-樟腦磺酸(AR) 、n-BuLi( 2.5 mol /L)的正己烷溶液(AR) 、N，N，N’，N’ - 四甲基乙二胺(TMEDA) ( AR，用CaH2 回流后再蒸出) 。

　　Bruker ARX-400 型核磁共振儀(TMS 為內標) 、PerkinElmer 341 LC 型旋光儀、Agilent 1100 高效液相色譜儀、X4A 型顯微熔點測定儀 。

　　從便宜易得的原料2 - 萘酚及80% 水合肼出發，經3 步首先合成了光學活性的2，2’-二胺-1，1’-聯萘，該對映體再依次經過溴代、鋰化及羧基化反應制備得到(R)-1，1’-聯萘-2，2’-二甲酸，其光學純度達84%，且各步收率都較好。適宜的合成條件為：

　　1、在制備2-萘肼時，m(水合肼) ∶m( 2-萘酚) = 1.8∶ 1;

　　2、 對(R)-2，2’-二溴-1，1’-聯萘進行鋰代還原的過程中，添加劑TMEDA的用量對目標產物(R) - 1，1’-聯萘- 2，2’-二甲酸的收率及ee 值均有影響，文中選擇n( TMEDA) ∶ n( ( R) -2，2’- 二溴- 1，1’-聯萘) 為2∶1 的反應條件;

　　3、 在最后一步羧基化反應中，代替在-72℃通入CO2氣體的方法，于-20℃時將含聯萘二鋰鹽的溶液直接與干冰混合反應，得到了ee 值相當的目標產物，縮短了羧基化反應時間，簡化了操作步驟。