SARS-CoV-2 病毒及其變體
SARS-CoV-2 是冠狀病毒亞科的成員之一，屬于 RNA 病毒，其基因組與導致 2003 年爆發的 SARS 非典型肺炎暴發的冠狀病毒 SARS-CoV 有大約 85% 的同源性。它擁有很大的 RNA 基因組，編碼產生 29 種蛋白，包括結構蛋白、非結構蛋白以及病毒感染過程中的一些蛋白 (如圖 1)。SARS-CoV-2 和其他 RNA 病毒一樣容易重組和突變，在傳播過程中不斷變異，目前已發現的突變病株就有多種 (如圖 2)，其為人熟知是 Delta 和 Omicorn 病株。
圖 1. SARS-CoV-2 的基因序列以及編碼的各種蛋白[3]
圖 2. SARS-CoV-2 變異產生的不同病株[4]
SARS-CoV-2 的復制周期主要包括吸附、內吞、脫殼、復制、裝配、出芽等過程。其復制過程為藥物治療提供了多個靶點。
目前用于治療新冠的藥物可以分為三類：
1) 小分子抑制劑
如 RNA 聚合酶抑制劑：Molnupiravir，瑞德西韋 (核苷類似物)，3CL 蛋白酶抑制劑 Paxlovid，2022 年 2 月 11 日獲得中國附條件批準。有兩種小分子組合而成：奈瑪特韋片 (Nirmatrelvir)，抑制 3CL 蛋白酶，從而阻止病毒復制；利托那韋片 (Ritonavir)，可減緩奈瑪特韋的分解，以幫助其在較高濃度下在體內保持更長時間的活性。
2) 中和抗體類
新冠中和抗體是中和 SARS-Cov-2 病毒的人源化單克隆抗體，主要靶標為 SARS-Cov-2 病毒 Spike 蛋白的受體結合區域 (RBD)。RBD 作為介導病毒和宿主細胞 ACE2 受體結合的關鍵區域，成為新冠中和抗體研究的主要靶點。靶標 Spike 蛋白 RBD 的新冠中和抗體正是通過阻斷 RBD 與 ACE2 結合來阻止新冠病毒感染宿主細胞。
圖 3. 中和抗體作用機制[6]
3) 中藥如連花清瘟膠囊等；自 2019 年新冠疫情在武漢爆發以來，我國臨床醫生就使用中藥作為輔助療法治療 SARS-CoV-2 感染患者，在降低疾病嚴重程度和住院時間方面取得了顯著成功。藥監局批準，將治療新冠肺炎納入金花清感顆粒、連花清瘟顆粒和膠囊等新的藥品適應癥中。以連花清瘟顆粒為例：連花清瘟膠囊是由連翹、金銀花、大黃、紅景天等十三味中藥組成，從 2003 年進入市場至今，在抗病毒方面發揮了重要作用。研究表明，其中包含幾百張單體成分，其中大黃酸 (Rhein)、連翹酯苷 A (Forsythiaside A)、連翹酯苷 I (Forsythoside I) 和新綠原酸 (Neochlorogenic acid) 通過抑制 ACE2 發揮抑制 SARS CoV-2 感染的作用。
圖 4. 蓮花清瘟中的幾種化合物
此外還有有一些來自中藥的天然產物被證實有效：如1) 萜類天然產物甘草酸 (Glycyrrhizin)，從甘草中分離得到的一種主要三萜皂苷，可以與 ACE2 結合來抑制 SARS-CoV-2 與 ACE2 結合，從而阻斷 SARS-CoV-2 進入宿主細胞。此外，Glycyrrhizin 的苷元 18β-glycyrrhetinic acid 能夠調節細胞因子的產生，以及由此產生的炎癥和細胞凋亡，從而發揮抗 SARS-CoV-2 作用。
圖 5. Glycyrrhizin (A) 和 18β-glycyrrhetinic acid (B) 的結構
2) 黃酮類天然產物
黃酮類化合物廣泛存在于各種中草藥中，不僅能刺激宿主對病毒的免疫反應，還能抑制過度的炎癥反應，調節自噬和免疫蛋白酶體效應。常見的具有抗 SARS-CoV-2 的黃酮類化合物有 Daidzein、Neobavaisoflavone等。此外，來自黃芩中的黃芩苷 (Baicalin) 通過抑制 SARS-CoV-2 蛋白酶 3Clpro 發揮明顯的抑制新冠病毒活性，被確定為一個非共價、非多肽性的SARS-CoV-2 3CLpro 抑制劑。
3) 多酚類天然產物
非黃酮的多酚類化合物廣泛存在于多種蔬菜水果以及谷物中，具有抑制脂質過氧化和清除自由基的作用，這些作用能夠減少 SARS-CoV-2 炎癥因子的產生而發揮抗 SARS-CoV-2 作用。除上述作用外，虎杖苷 (Polydatin) 還能夠結合 ACE2 并抑制 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 (MPro) 而發揮抗 SARS-CoV-2 作用。
雖然這些天然產物大多只是被證實在體外具有抗 SARS-CoV-2 作用，還需要進一步的研究來證實其有效性，但其無疑為抗 SARS-CoV-2 的藥物開發提供了大量的先導化合物，也為闡述中藥治療 SARS-CoV-2 的機制發揮了中藥作用。
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參考文獻
1. Chapman R L, Andurkar S V. A review of natural products, their effects on SARS-CoV-2 and their utility as lead compounds in the discovery of drugs for the treatment of COVID-19[J]. Medicinal Chemistry Research, 2022.
2. Structural biology of SARS-CoV-2: open the door for novel therapies[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy.
3. The vital role of animal, marine, and microbial natural products against COVID-19.
4. A global picture: therapeutic perspectives for COVID-19
5. Zhou J, Huang J. Current findings regarding natural components with potential Anti-2019-nCoV Activity. Front Cell Dev Biol. 2020;8:589.
6. Chiara Vidoni, Andrea Fuzimoto, et al. Targeting autophagy with natural products to prevent SARS-CoV-2 infection[J]. Journal of Traditional and Complementary Medicine, 2021.
