導讀
1月8日，一篇揭示“免疫系統干擾CRISPR實現疾病治療”的研究引起Nature的關注。雖然基因編輯被稱為“世紀發現”，為多種疾病、生命醫學研究帶來了很多驚喜，但是，它卻面臨著很多風險和未知，其中包括患者自身的免疫反應。
CRISPR基因編輯技術自2013年以來就一直是研究熱點，在疾病治療上被寄予厚望?，F在，這一發表在bioRxiv(尚未進行同行評議)上的最新研究卻揭示，人體自身的免疫系統會影響基于CRISPR的基因療法的效果。這一風險可能會導致治療失敗，甚至于引發其他副作用。
何為CRISPR/Cas9?
CRISPR/Cas9天然存在于大多數細菌和古細菌中，是一種天然免疫系統，用于抵抗入侵的病毒及外源DNA。該系統的關鍵在于Cas酶在引導RNA(gRNA)的指引下負責切割特定的DNA序列。
近兩年，科學家們利用該技術實現了基因刪除、插入、激活、大片段以及染色體敲除等可能，得益于這些操作，CRISPR技術在糾正致病突變、尋找癌癥免疫療法的必需基因、解決器官異種移植關鍵難題等領域創造了多個突破和成果。
最新研究：Cas酶引發免疫反應
但是，斯坦福大學的兒科血液學專家Matthew Porteus、Kenneth Weinberg帶領團隊發現：外源的Cas9蛋白會引發持久的免疫反應。他們分析了22名嬰兒、12名健康成年人血液樣本，以檢測免疫系統對兩種最常用Cas9酶的反應。
結果顯示，79%的研究對象機體內存在對抗SaCas9酶(來源于Staphlococcus aureus細菌)的抗體，另外，65%的參與者體內表達有針對SpCas9酶(來源于Streptococcus pyogenes細菌)的抗體。
在類似的研究中，13名成年人中46%會產生攻擊SaCas9酶的T細胞。雖然在其他類型的Cas9酶試驗中并沒有發現類似的免疫反應，但是研究人員表示，這或許與有限的檢測標準有關聯。
這意味著，機體內特定的抗體會與血液中的Cas9酶結合，阻止其發揮編輯作用。靶向Cas9酶的T細胞會摧毀表達該蛋白的細胞，從而消滅被“糾正”的細胞，降低療效的同時可能會引發更嚴重的免疫反應。
CRISPR治療疾病?沒有那么簡單
雖然CRISPR潛力很大，但是卻面臨很多未知。去年8月，張峰團隊在Nature期刊發文表示，個體基因組的差異可能會阻礙Cas9酶作用于正確的基因目標，從而削弱CRISPR技術精準編輯人類基因組的能力。遺傳變異會讓CRISPR 系統無法編輯目標DNA，甚至于編輯錯誤的位點。
除了基因組不同之外，免疫系統也同樣存在個體差異。但是，科研界對CRISPR背后的免疫排斥風險關注度相對較小。
在基因療法領域，不少患者在接受治療之前需要提前篩查免疫系統對病毒載體的反應。因此，美國一家致力于基因編輯研發的Intellia Therapeutics公司正在以嚙齒類、靈長類動物為模型，評估免疫系統對CRISPR療法的影響。
并不是“潑冷水”
2016年，Matthew Porteus帶領團隊完成了CRISPR基因編輯技術治療鐮刀形細胞貧血癥的嘗試——他們從患者體內采集干細胞，利用CRISPR糾正造成鐮狀細胞貧血病的基因突變，再將這些重新恢復正常(生成正常紅細胞)的干細胞回輸至小鼠體內。因為CRISPR編輯工作發生在體外，所以，這一治療策略似乎不太可能受到免疫系統的干擾。
現在，Matthew Porteus希望這一最新研究能夠讓大家重視免疫排斥問題。他認為，規避這一風險有潛在的解決方案——開發一個不會感染人類Cas9系統;改造Cas9酶，使其免于免疫系統的攻擊。
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