MCE 抑制劑 | MedChemExpress

　　Rapamycin

靶點: mTOR

　　Rapamycin(Sirolimus) 是一種特異性的 mTOR 抑制劑，IC₅₀為 0.1 nM。

　　體外實驗

　　雷帕霉素在 HEK293 細胞內抑制內源性 mTOR 活性的 IC₅₀ 值為 0.1 nM,更分別有效地抑制 iRap （IC₅₀=5 nM）和 AP 21967 （IC₅₀=10 nM）^[1]。雷帕霉素通過誘導自噬對惡性膠質瘤細胞發揮抗腫瘤作用，提示在惡性膠質瘤細胞中，阻斷 PI3K/Akt 信號通路可顯著提高 mTOR 抑制劑的療效。雷帕霉素以劑量依賴性的方式抑制三種細胞系的細胞活力，但其敏感性各不相同。對于 T98G、U87-MG U373-MG 三種細胞的 IC₅₀值分別為 2 nM，1 μM，和 > 25 μM^[3]。

　　體內實驗

　　在小鼠中使用雷帕霉素（i.p, 1.5 mg/kg）治療的 7 天和 14 天時^[4]，幾乎完全阻止了足底肌肉重量和纖維大小的肥厚性增加。每日以雷帕霉素( 2 mg/kg i.p.) 治療 WT 或 LS/+小鼠 4 周，隨后每周注射相同劑量的雷帕霉素 4 周。雷帕霉素處理的 LS/+小鼠心臟異常胎兒基因表達譜顯著逆轉合物^[5]。

　　[1]. Edwards SR, et al. The rapamycin-binding domain of theprotein kinase mammalian target of rapamycin is a destabilizing domain. J BiolChem, 2007, 282(18), 13395-13401.

　　[2]. Lalic H, et al. Rapamycin enhances dimethylsulfoxide-mediated growth arrest in human myelogenous leukemia cells. LeukLymphoma. 2012 Nov;53(11):2253-61.

　　[3]. Takeuchi H, et al. Synergistic augmentation ofrapamycin-induced autophagy in malignant glioma cells by phosphatidylinositol3-kinase/protein kinase B inhibitors. Cancer Res, 2005, 65(8), 3336-3346.

　　[4]. Bodine SC, et al. Akt/mTOR pathway is a crucial regulatorof skeletal muscle hypertrophy and can prevent muscle atrophy in vivo. Nat CellBiol, 2001, 3(11), 1014-1019.

　　[5]. Marin TM, et al. Rapamycin reverses hypertrophiccardiomyopathy in a mouse model of LEOPARD syndrome-associatedPTPN11 mutation.J Clin Invest. 2011 Mar;121(3):1026-43.

　　3-Methyladenine

靶點:Autophagy

　　3-Methyladenine 是 PI3K 的抑制劑。它通過抑制 class III PI3K 廣泛作為自噬 (autophagy) 的抑制劑使用。

　　體外實驗

　　3-甲基嘌呤有輕微的偏好與 Vps34 在體外結合，Vps34（IC₅₀= 25 µM），PtdIns3Kγ（IC₅₀= 60 µM），和 3-甲基嘌呤( 10 mM)可以抑制所有 PtdIns3Ks ^[1]。 3-甲基嘌呤 (3-MA，5 mM) 在無糖和正常條件下均能抑制 HeLa 細胞的自噬。3-甲基嘌呤 (2.5、5 或 10 mM)誘導 HeLa 細胞的 caspase 依賴性細胞死亡，且死亡的發生與自噬抑制無關。此外，3-甲基嘌呤(3-MA，1 mM)顯著縮短了諾考達唑誘導的前后期阻滯的時間^[2]。

　　體內實驗

　　3-甲基嘌呤 (1.5 mg/100 g， i.p.)治療 12 和 24 小時，均可減輕牛膽酸鈉誘導的大鼠急性重癥胰腺炎(SAP)。3-甲基嘌呤抑制?；悄懰徕c誘導的胰腺腺泡細胞自噬。3-甲基嘌呤還顯著抑制牛膽酸鈉誘導的大鼠急性重癥胰腺炎中的 PI3K / Akt 和 NF-κB 信號通路^[3]。

　　[1]. Miller S, et al. Finding afitting shoe for Cinderella: searching for an autophagy inhibitor. Autophagy.2010 Aug;6(6):805-807.

　　[2]. Hou H, et al. Inhibitors ofphosphatidylinositol 3'-kinases promote mitotic cell death in HeLa cells. PLoSOne. 2012;7(4):e35665.

　　[3]. Wang X, et al. Acanthopanaxversus 3-Methyladenine Ameliorates Sodium Taurocholate-Induced Severe AcutePancreatitis by Inhibiting the Autophagic Pathway in Rats. Mediators Inflamm.2016;2016:8369704.

　　[4]. Meng Li, et al. Alda-1Ameliorates Liver Ischemia-Reperfusion Injury by Activating AldehydeDehydrogenase 2 and Enhancing Autophagy in Mice. J Immunol Res. 7 August 2018.

　　MK 2206 (dihydrochloride)

靶點:Akt

　　MK 2206 是一種口服有效的 Akt 變構抑制劑，抑制 Akt1/Akt2/Akt3 的 IC₅₀分別為 5 nM/12 nM/65 nM。

　　體外實驗

　　使用 MK 2206處理 CNE-1、CNE-2、 HONE-1 和 SUNE-1 (0-10 μM) 鼻咽喉癌細胞系 72 和 96 小時后，發現該抑制劑呈劑量、時間依賴性的抑制細胞活力。在 72 和 96 小時，MK 2206 對 CNE-1、CNE-2 和 HONE-1 的 IC₅₀范圍為 3-5 μM。在 SUNE-1 細胞系內 IC₅₀范圍小于 1 μM^[1]。MK 2206 可有效力地抑制 Ras 野生型(WT)細胞系(A431, HCC827, NCI-H292)的細胞生長; IC₅₀值分別為 5.5、4.3 和 5.2 μM。相比之下, MK-2206 對 Ras-mutant 細胞系(NCI-H358、NCI-H23、NCI-H1299、 Calu-6）的 IC₅₀值分別為13.5、 14.1、 27.0 和 28.6 μM。除了含有 PIK3CA E545K 突變的 NCI-H460 細胞系(IC₅₀= 3.4 μM) ^[2]。

　　體內實驗

　　MK 2206 劑量( 480 mg/kg / 1周，240 mg/kg 3次/周)可抑制異種人 CNE-2 基因移植裸鼠的生長。兩組 MK 2206 腫瘤重量均明顯輕于對照組(P<0.01)。在接受MK 2206 治療后，觀察體重暫時減輕^[1]。

　　[1]. Zhao YY, et al. Effects of an oral allosteric AKT inhibitor (MK-2206) on human nasopharyngeal cancer in vitro and in vivo. Drug Des Devel Ther. 2014 Oct 10;8:1827-37.

　　[2]. Hirai H, et al. MK-2206, an allosteric Akt inhibitor, enhances antitumor efficacy by standard chemotherapeutic agents or molecular targeted drugs in vitro and in vivo. Mol Cancer Therapy, 2010, 9(7), 1956-1967.

　　[3]. Jain A, et al. Abl kinase regulation by BRAF/ERK and cooperation with Akt in melanoma. Oncogene. 2017 Aug 10;36(32):4585-4596.

　　[4]. Dhar D, et al. Liver Cancer Initiation Requires p53 Inhibition by CD44-Enhanced Growth Factor Signaling. Cancer Cell. 2018 Jun 11;33(6):1061-1077.e6.

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