目前，藥物開發主要通過針對與疾病相關靶點進行高選擇性藥物進行篩選。然而，高選擇性藥物并不一定體內仍然表現出選擇性和有效性。這可能是因為在有效劑量下的不良反應或生物系統的補償機制導致的。高通量篩選技術因其微量、快速、靈敏、有效等特點，已經逐漸成為加快藥物聯合治療研究的有力工具。與單一給藥相比，聯合用藥具有增強藥物療效、減少劑量依賴性毒性和防止出現耐藥性等潛在優勢，尤其是在癌癥及抗感染治療方面。然而，由于可能的藥物組合的數量特別巨大，發現具有協同作用藥物組合的篩選仍然是一個費力且偶然的過程。近年來，高通量篩選技術高通量篩選技術作為藥物開發的重要工具，在加速藥物組合研究中同樣發揮重要作用，使藥物組合測試更加系統化。
■ 高通量篩選中的組合篩選
目前已經有不少利用高通量篩選技術進行聯合給藥相關研究報道，如美國癌癥研究所 (NCI) 對104 種 FDA 批準的抗癌藥物的 5000 種組合，在 60 種特定人類腫瘤細胞系中進行篩選，得到了多種具有潛在治療價值的藥物組合方式，并將篩結果匯總為數據庫: NCI-ALMANAC (大型抗腫瘤藥物組合矩陣)。Patricia Jaaks 等科學家在 125 種不同腫瘤細胞系中對 46 種化療及靶向藥物的 2025 種兩兩組合藥物進行篩選，發現協同作用通常會發生在藥效較弱或藥效中等的單藥組合中，其中靶向藥物組合比化療藥物組合更有可能產生協同作用。終研究結果還表明：伊利替康和 CHEK1i 在KRAS-TP53 雙突變結腸癌細胞中發揮了協同作用，且抑制了腫瘤異植物的生長。
圖 1. 組合藥物高通量篩選體外模式
然而，由于可能的藥物組合數量呈指數級增長，再加上疾病和細胞環境的影響，即使使用自動化藥物篩選設備，也無法通過盲目的實驗篩選來覆蓋所有的組合可能。因此，基于藥物組合實驗數據，通過藥物作用機制分析，借助 AI 技術，實現計算機方法預測藥物協同作用，對于指導發現合理的藥物組合，加速臨床轉化至關重要。
■ AI 技術助力藥物組合研究
多種藥物組合測試數據已經公布，一些大型免費數據庫也已經建立，如芬蘭分子醫學研究所、赫爾辛基大學發布的可免費訪問的癌癥聯合用藥數據門戶 DrugComb 目前已經收錄 739964 種藥物組合數據，涵蓋 2300 多種不同的細胞系，并具有先進的機器學習模型預測藥物組合的敏感性和協同作用。此外，其他的開放訪問的藥物組合分析網絡平臺如 Combenefi、SynergyFinder、DeepSynergy也是不錯的藥物組合數據庫。
圖 2. DrugComb 示意圖
高通量篩選技術可以加速藥物組合研究，并使藥物組合測試更加系統化。
在藥物組合研究中，活性化合物尤其 FDA 批準上市藥物及處于臨床研究化合物經常被用于藥物組合研究: 此類化合物具有較為明確的作用機制，且已經處于臨床研究或批準用于藥物，可以加速臨床轉化。單純的藥物組合測試不是終的研究目的，組合測試數據結合一定的作用機制分析，找出具有協同或互補作用的機制及相關生物標記物，將更有助于疾病機制的認識，促進新的治療方法的開發。
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參考文獻
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