表 1：FDA 上半年批準小分子
Daridorexant(Quviviq™)
Daridorexant(Quviviq™) 于 2022 年 1 月 7 日正式被 FDA 批準，用于以睡眠開始和/或睡眠維持困難的失眠癥。OX1 和 OX2 (食欲素受體) 是一種 G 蛋白偶聯受體，在大腦中廣泛表達。食欲素是由下丘腦自然產生的一種化學物質，參與睡眠和覺醒；嗜睡與產生食欲素的神經元的丟失有關，有研究表明阻斷 OX1 和 OX2 可以改善睡眠質量，這一發現引起了人們對開發食欲素拮抗劑作為失眠潛在治療方法的興趣。Daridorexant 是一種具有口服活性的食欲素 1 型和 2 型受體(OX1/2R) 拮抗劑(DORA)。
圖1. Daridorexant作用機制[1]
Abrocitinib (Cibinqo®)
Abrocitinib(Cibinqo®) 2022 年 1 月 14 日被 FDA 批準用于治療成人難治性中重度特應性皮炎。2021 年 9 月 9 日，英國批準 Abroctinib 用于治療成人和 12 歲及以上的青少年中重度 AD。 JAK 也是治療多種自身免疫性疾病的有吸引力的藥物靶點。特應性皮炎 (AD) 是一種皮膚異質性炎癥狀態，其發病機制復雜，涉及多種炎癥和免疫信號途徑，其中之一是 Janus 激酶和轉錄激活 (STAT) 途徑。
圖2. AD 相關的 JAK 信號通路相關抑制劑[2]
Abrocitinib 是一種具有口服活性和選擇性的 JAK1 抑制劑，IC50 值為 29 nM。Abrocitinib 通過阻斷 JAK1 激酶的 ATP 結合位點來可逆地抑制 JAK1 激酶。
圖 3. Abrocitinib 的體外活性信息[3]
Mitapivat ( PYRUKYND®)
Mitapivat(Pyrukynd)該藥物于 2022 年 2 月 17 日正式被 FDA 批準，用于丙酮酸激酶缺乏性溶血性貧血的治療。
丙酮酸激酶 (Pyruvate kinase, PK) 在糖酵解途徑中發揮重要作用，對紅細胞的維持和生存至關重要。PKD 中 PK 活性的降低會導致紅細胞中 ATP 的產生減少，紅細胞會以溶血性貧血的形式被破壞，并且會有無效的紅細胞生成。
圖 4. Mitapivat 的作用機制[4]
Mitapivat (AG-348) 是一種全球口服有效的丙酮酸激酶小分子變構激活劑。該藥物由 Agios Pharmaceuticals 公司開發，用于治療溶血性貧血。
圖 4. Mitapivat 的體外活性數據[4]Ganaxolone (ZTALMY®)
Ganaxolone 2022 年 3 月 18 日正式被 FDA 批準，用于治療細胞周期素依賴激酶樣 5 (CDKL5)缺乏癥的癲癇發作患者。
CDKL5 缺乏癥 (CDD) 是一種罕見的染色體 X 連鎖發育性和癲癇性腦病，其特征是全身性發育障礙和癲癇發作，在新生兒時期開始發病。Ganaxolone 用于 CDKL5 缺乏癥相關的癲癇發作的確切機制尚不清楚，但其抗驚厥作用被認為是由中樞神經系統 GABAA 受體的正變構調節引起的。
圖 5. Ganaxolone 的作用機制[7]
Oteseconazole (Vivjoa)
Oteseconazole2022 年 4 月 26 日正式被 FDA 批準，用于降低無生殖潛力且有復發性外陰陰道念珠菌病 (RVVC) 病史的女性 RVVC 的發病率。陰道真菌可通過抗真菌藥物氟康唑來控制。但氟康唑的反復使用可能會導致耐藥性。細胞色素 P450 酶 51 (CYP51) 對真菌生長以及真菌細胞膜的形成和完整性至關重要，抑制 CYP51 可使真菌毒性甾醇積累。Oteseconazole 是一種具有口服活性的抗真菌藥物，對真菌 CYP51 具有更高的選擇性。
圖 5. Oteseconazole 的作用機制[8]
Mavacamten(Camzyos)
Mavacamten于 2022 年 4 月 28 日正式被 FDA 批準，用于治療某些類型的梗阻性肥厚型心肌病 (HCM) 患者。Mavacamten 是一種變構和可逆的心肌肌凝蛋白選擇性抑制劑。Mavacamten 通過降低心肌肌球蛋白重鏈的 ATP 活性來降低收縮性。在 HCM 疾病中，使用 Mavacamten抑制肌球蛋白活性，可減少動態左心室流出道(LVOT) 阻塞并改善心臟充盈壓力。
圖 5. Mavacamten 的作用機制[9]
Tirzepatide (Mounjaro™)
Tirzepatide一種新型的雙糖依賴胰島素性多肽 (GIP) 和胰高血糖素樣肽 -1 (GLP-1) 受體激動劑。用于改善糖尿病患者的血糖控制。
GLP-1(胰高血糖素樣肽 1) 和 GIP (葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽) 是人體胃腸道黏膜天然分泌的多肽，GLP-1 與胰島細胞上的受體結合刺激胰島素分泌，起到降低血糖的作用；GIP 可抑制胃酸分泌、刺激胰島素的釋放、抑制胃的蠕動。
Tirzepatide 是一款將兩種促胰島素的作用整合至一個分子中，用于 2 型糖尿病治療的藥物。
圖 6. Tizepatide 的作用機制[10]
靶向 GLP-1/胰高血糖素 (GLP-1/GIP) 受體的多激動劑的生理作用示意圖。
Tapinarof (VTAMA®)
Tapinarof該藥物于 2022 年 5 月 23 日正式被 FDA 批準，用于治療斑塊型銀屑病患者。斑塊型銀屑病是一種自身免疫性皮膚疾病，與免疫系統失調有關，包括異常的細胞浸潤、炎癥介質的產生和角化。芳香烴受體 (AHR) 信號通路通過調節皮膚免疫網絡、角質細胞分化、皮膚屏障功能和色素沉著，以及對氧化應激的反應，在維持皮膚穩態中發揮不可或缺的作用。Tapinarof 是一種 Frist in class 芳香烴受體 (AhR) 激動劑?？捎行б种蒲装Y細胞因子，調節皮膚屏障蛋白表達和抗氧化活性。
圖 7. Tapinarof 的作用機制[11]
Vutrisiran (AMVUTTRA™ )
Vutrisiran2022/6/13 被 FDA 批準，用于遺傳性經甲狀腺素介導的淀粉樣變多發性神經病 (hATTR)。FDA 已經批準了三款 RNAi 藥物，分別是 Patisiran、Givosiran 以及Lumasiran。Vutrisira 是獲得 FDA 批準的第四款 RNAi 療法。遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導 (hATTR) 淀粉樣變性是一種由 TTR 基因變異引起的罕見的、遺傳性的、致命的退行性疾病。Vutrisiran是一種雙鏈小干擾RNA (siRNA)，Vutrisiran 靶向野生型和突變型轉甲狀腺素蛋白 (TTR) 的 mRNA。
圖 8. Vutrisiran 的作用機制[12]
MCE 的所有產品僅用作科學研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產品和服務。
參考文獻
1. Christoph Boss, et al. The Quest for the Best Dual Orexin Receptor Antagonist (Daridorexant) for the Treatment of Insomnia Disorders. ChemMedChem. 2020 Dec 3;15(23):2286-2305.
2.Xiaoliang Yang,et al. Advances in the pathophysiology of atopic dermatitis revealed by novel therapeutics and clinical trials. Pharmacol Ther. 2021 Aug;224:107830.
3.Deeks ED,Duggan S. Abrocitinib: First Approval.Drugs.2021 Dec;81(18): 2149-2157. Erratum in: Drugs. 2022 Apr;82(5):609.
4. Al-Samkari H, van Beers EJ. Mitapivat, a novel pyruvate kinase activator, for the treatment of hereditary hemolytic anemias. Ther Adv Hematol. 2021 Dec 21;12:20406207211066070.
5. Lamb YN. Pacritinib: First Approval. Drugs. 2022 May;82(7):831-838.
6. Lamb YN. Ganaxolone: First Approval. Drugs. 2022 May 21. Epub ahead of print.
7.Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone: Mechanism of Action and Pharmacology
8. Sobel JD, Nyirjesy P. Oteseconazole: an advance in treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis. Future Microbiol. 2021 Dec;16:1453-1461.
9.Beinfeld M, Wasfy JH, Walton S, Sarker J, Nhan E, Rind DM, Pearson SD. Mavacamten for hypertrophic cardiomyopathy: effectiveness and value. J Manag Care Spec Pharm. 2022 Mar;28(3):369-375.
10.Sara J Brandt, et al. Gut hormone polyagonists for the treatment of type 2 diabetes. Peptides. 2018 Feb;100:190-201.
11.Bissonnette R, Stein Gold L, Rubenstein DS, Tallman AM, Armstrong A. Tapinarof in the treatment of psoriasis: A review of the unique mechanism of action of a novel therapeutic aryl hydrocarbon receptor-modulating agent. J Am Acad Dermatol. 2021 Apr;84(4):1059-1067.
12. Alberto Aimo, Vincenzo Castiglione, Claudio Rapezzi, et al. RNA-targeting and gene editing therapies for transthyretin amyloidosis. Nat Rev Cardiol. 2022 Mar 23.
