導讀
美國加州大學舊金山分校的研究人員發現了一個基因上的弱點，可以讓腫瘤醫生消滅多種抗藥性類型的癌癥。近期在線發表在Nature上的這項發現表明，如果能在人類患者身上得到證實，就有可能找到一種有效預防癌癥復發的新方法。
舊金山分校研究人員的這一新發現是基于7年前被發現的“耐藥株細胞(persister cells)。
腫瘤學家通常認為抗藥性是癌癥基因進化的結果。然而在2010年，馬薩諸塞州總醫院癌癥中心的研究人員發現，逃避癌癥治療可能不需要新的基因突變：腫瘤內癌細胞的小團體，被稱為“耐藥株細胞”——在治療時處于休眠狀態使得它們能夠生存下來，然后恢復和產生新的癌癥生長。非遺傳耐藥性常出現在腫瘤病人身上，這些自然高抗藥性的細胞是解釋這一現象的有力候選者。
尋找耐藥株細胞生物學弱點
為了尋找耐藥株細胞的生物學弱點，舊金山分校的Matthew Hangauer博士和他的同事利用RNA測序，尋找從大劑量治療藥物拉帕替尼處理下，存活9天的乳腺癌耐藥株細胞和未處理的乳腺癌細胞株之間基因活性的差異。他們發現，耐藥株細胞有較高水平的典型間充質細胞(構成骨、軟骨、肌肉、脂肪細胞)基因活性，但在細胞抵御氧化壓力的某些必要基因上不活躍。
而在今年早些時候，這篇文章的一些共同作者就曾參與發表過一篇Nature，發現間充質狀態的癌細胞易發生氧化細胞死亡(ferroptosis)，表明這種途徑可以通過阻斷酶谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)觸發。
Hangauer博士說：“現在將我們的發現連接起來就是：耐藥株細胞有很強的間充質樣基因表達標簽，這提出了問題——耐藥株細胞在癌癥治療下的生存能力是否也取決于Gpx4?”
Gpx4抑制化合物可殺死耐藥株細胞
到目前，研究小組發現，Gpx4抑制化合物可以在實驗室選擇性地殺死經過藥物治療的乳腺癌耐藥株細胞，而在未經治療的乳腺癌細胞和正常乳腺細胞沒有明顯的影響。然后，作者將這一發現擴展到多種不同類型的癌癥，包括黑色素瘤、肺癌和卵巢癌。在每一種情況下，在腫瘤細胞系的實驗表明，在經過治療的耐藥株細胞中Gpx4抑制劑藥物觸發氧化細胞死亡，但在未經處理的癌細胞中則不會。
“我們一直假設我們的觀察結果是針對乳腺癌的，但是我們決定測試其他腫瘤類型，并且很高興看到這一點在所有的腫瘤中都有效。這是非常罕見的事情”，Hangauer博士繼續說：“我們還發現，它超越了最初用于抗癌的特定藥物，表明這可能是一種通用的策略，以消除癌癥逃避治療和未來復發的能力。”
為了在人類中治療抗藥性癌癥，研究人員在實驗室小鼠身上進行了臨床前試驗。用CRISPR-Cas9基因編輯技術讓人黑素瘤細胞中的GPx4基因滅活，這些細胞移植到小鼠形成缺乏Gpx4酶的腫瘤，然后用黑色素瘤的靶向藥物處理小鼠以縮小腫瘤。他們發現，對照的腫瘤很快復發，但缺乏Gpx4的腫瘤永遠不會再長。
Gpx4抑制化合物的治療前景
這些結果表明，結合腫瘤的靶向治療與Gpx4抑制劑消除耐藥株細胞的能力，可能是在多種人類癌癥中預防復發的一個非常有前途的方法。
Hangauer博士強調目前Gpx4抑制化合物還不能有效地滲透組織，開發可以用來殺死人類癌癥患者中耐藥株細胞的新化合物，是未來研究的重點。Hangauer博士強調了要注意的是：完全阻斷Gpx4在動物中是劇毒的。然而，可以設計一個Gpx4靶向藥物，在不損害人類患者其他細胞前提下，用局部有效劑量消除耐藥株細胞。
文章的通訊作者McManus博士說：“目前花了數十億美元的努力來生產殺死特定癌細胞的小分子，但這些治療方法的普遍錯誤是，即使在最順利的情況下，醫生通常只能說‘緩解’，因為發生的事情往往是慢性癌癥反彈。而此項研究是確定一個廣泛的作用，找到了很多不同癌癥的獨特基因漏洞，這讓我們最終能夠100%消除患者的癌癥、防止復發。”
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