DNA重復序列是否致病取決于什么？

　　DNA重復序列在人類基因組中是很常見的。重復序列已經被提出作為一種進化機制，但是它們可能與人類疾病相關?，F在，馬克斯-普朗克分子遺傳學研究所和Charité – Universit?tsmedizin Berlin的科學家已經證明，DNA重復序列是否與人類疾病相關，取決于它們在基因組中的位置，序列重復可能導致形成新的功能單位——稱為拓撲關聯域(TADs)。

　　在《Nature》雜志上發表的一篇論文中，研究人員描述了不同大小的DNA重復序列，是如何產生新的TADs，重復的基因如何可以獲得新的功能。這種機制是“進化過程中如何出現新的基因功能”的一種可能機制，并且對于人類遺傳突變的解釋，具有深遠的影響。

　　拓撲相關的結構域(簡稱TADs)是基因組中空間分離的區域。它們是長度為一百萬個堿基的DNA片段，包含一個或多個基因以及它們的調控元件(稱為增強子)。后者控制著一個基因何時、在哪些細胞中被打開或關閉。TADs通過邊界元素彼此相互分離，這樣一段TAD中的基因活性就與鄰近TADs中的基因活性無關。

　　通過研究SOX9基因區域中各種大小不同的重復片段，馬克斯-普朗克分子遺傳學研究所發育&疾病研究小組的科學家們，發現了TADs一個以前未知的功能。SOX9基因負責一個轉錄因子的表達，這個轉錄因子對于骨骼和男性性發育具有重要的作用。通過分析基因組的三維結構，研究人員證明兩個大的TADs位于SOX9基因區。其中一個TAD包含了SOX9基因及其調控元件;另外一個TAD包含兩個基因——KCNJ2和KCNJ16，兩個鉀通道及其調控元件。

　　各種類型的重復

　　在SOX9基因區域中的重復會導致完全不同的臨床現象。為了理解這些差異，研究人員調查了三個重復，它們都包括SOX9基因的調控元件以及其他各種長度的DNA片段。

　　所檢測的第一個重復可導致人類從女性到男性的性別反轉。盡管受影響的個體擁有兩個X染色體，但在形態上卻是男性?？茖W家們發現，這種重復僅影響發生在SOX9 TAD內的DNA和調控元件。然而，令人驚訝的是，更大的重復——包括這個區域、但卻延伸到鄰近的基因KCNJ2和kcnj16從而包含相鄰TAD的片段，卻對性別決定沒有臨床效果。相比之下，更大的重復——不僅包含SOX9中的非編碼DNA而且也包含相鄰的KCNJ2基因，可導致Cooks綜合征，這是一種遺傳性的手/腳異常，特征是沒有指甲、手指和腳趾縮短。

　　TAD內和TAD間的重復

　　這項研究的負責人Stefan Mundlos 指出：“我們必須區分TAD內和TAD間重復，這取決于它們的位置。在性別反轉的情況下，TAD內的調控元件(TAD內)是重復的，而且效果依然限于該TAD。因此，只有該TAD中的基因是錯誤調控的，這意味著它被激活太多或太少。在SOX9基因的情況下，該基因的活性是增加的，從而導致男性性別的發育，即使受影響的個體從基因方面來說是女性。”

　　因為TADs在功能上是彼此相互分離，所以TAD內重復只影響一個TAD，對相鄰的TADs并沒有影響。相反，在TAD間重復的情況下，不僅SOX9區的調控元件是重復的，而且兩個TADs之間的邊界也是重復的。重復的邊界定義了一個新的TAD(稱為neo-TAD)，其包括基因組的重復區域，并使它從其余基因組分離開來。

　　Mundlos說：“一個neo-TAD的影響，取決于它包含的基因組元件。如果neo-TAD只包含調控元件，但沒有基因，那么它對機體沒有影響。鄰近基因規避了TAD邊界的調控元件，并且不受影響。然而，如果一個neo-TAD包含兩個調控元件和來自鄰近TAD的基因，那么后者就能被neo-TAD內的調控元件(增強子)調節，從而導致基因錯表達，這可能會引發異?；蚣膊?。

　　具有基因和調控元件的TAD重復

　　這正是研究人員研究的第三種重復的情況，其會引發Cooks綜合征。這種新的TAD不僅包含了SOX9基因的調控元件，而且也包含KCNJ2基因的一份拷貝。然后，在neo-TAD中的KCNJ2基因被SOX9基因的調控元件所調控。因此，在發育過程中它在錯誤的時間和錯誤的組織中被激活，從而引起了與此綜合征相關的異常。

　　通過將TAD結構用于遺傳變異的解釋，科學家們可以對基因突變的影響做出較之以前更為精確的預測。例如，這涉及到導致遺傳性疾病的重復以及癌細胞中的改變，其中重復經常發生。

　　重復是進化的一種驅動力。一個基因的重復可使得它的副本發展出與原來基因不同的新屬性，這仍然不受這個過程的影響。通過啟用neo-TADs中的調控元件和基因重復的新組合，這些重復可能代表著新基因功能出現的一種進化機制。

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