近日，美國范德堡大學的研究人員在國際學術期刊Cancer Research上發表了一項最新研究進展，他們為了發現雌激素受體陽性乳腺癌細胞抵抗CDK4/6抑制劑的機制，使用全激酶組siRNA篩選來發現發生下調以后能夠增加細胞對ribociclib這種藥物的敏感性的激酶。
研究人員在篩選結果中發現PDK1這種激酶的表達發生下調以后能夠增加ER陽性MCF-7細胞對ribociclib的敏感性。利用GSK2334470這種藥物分子對PDK1進行藥物抑制再聯合使用ribociclib或者palbociclib(另外一種CDK抑制劑)可以協同抑制一系列ER陽性乳腺癌細胞系的增殖并促進凋亡。
研究人員還在進行了慢性藥物暴露處理之后篩選出抵抗ribociclib的MCF-7，T47D和HCC1428細胞，并且發現相比于對藥物敏感的細胞來說，這些細胞內PDK1，P-RSK2，P-AKT和P-S6都會出現增加。
細胞周期分析結果表明抑制CDK4/6無法誘導抵抗ribociclib的細胞發生G1期暫停，S期縮減以及細胞衰老。發生藥物抵抗的細胞會表現出P-CDK2，cyclin A，cyclin D，cyclin E以及S477/T479 P-AKT的顯著升高，S477/T479是AKT上CDK2依賴性的磷酸化位點，磷酸化的發生僅限于細胞周期的S期，對于AKT發揮全部激酶活性非常重要。
研究人員還發現GSK2334470或者CDK抑制劑dinaciclib能夠使那些對ribociclib產生抵抗的細胞重新獲得對CDK4/6抑制劑的藥物敏感性;但是ribociclib/ GSK2334470這種藥物組合對產生藥物抵抗的細胞的抑制作用要比ribociclib/dinaciclib更加強力。ribociclib/ GSK233447可以完全消除P-Rb，P-S6，P-RSK2，P-CDK2，cyclin A，cyclin D1和cyclin E的表達，但是ribociclib/dinaciclib無法實現。
更進一步的研究表明，ribociclib聯合GSK233447或PI3Kα抑制劑alpelisib能夠誘導MCF-7異種移植小鼠模型的腫瘤退化。最后研究人員還發現在經過palbociclib的短期治療后，ER陽性的腫瘤表現出PDK1，P-S6和cyclin D1表達水平的增加。這些數據表明PI3K/PDK1在介導腫瘤細胞獲得對CDK4/6抑制劑的抵抗方面發揮重要作用。
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