腫瘤的免疫治療是以激發和增強機體的免疫功能，以達到控制和殺滅腫瘤細胞的目的。腫瘤免疫治療是當前腫瘤治療領域中最具前景的研究方向之一。
在過去不久的諾貝爾醫學獎熱門獲獎名單中，腫瘤治療力壓群雄，被大家看好，雖然最后獎項被日本分子細胞生物學家大隅良典以細胞自噬機制研究成果摘得，但腫瘤免疫治療仍然得到了相當多的關注和肯定。
PD-1(programmed death-1)是在凋亡的T細胞雜交瘤中得到的，由于其和細胞凋亡相關而被命名為程序性死亡-1受體，PD-1程序性死亡受體是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。PD-1主要在激活的T細胞和B細胞中表達，是激活型T細胞的一種表面受體。上海創賽科技提供重組人PD-L1，rHu PD-L1-Fc蛋白,品牌：博飛美科，商品編號：C22-100-84f-500μg，價格8850元。
PD-1有兩個配體，分別是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。機體內的腫瘤微環境會誘導浸潤的T細胞高表達PD-1分子，腫瘤細胞會高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2，導致腫瘤微環境中PD-1通路持續激活。PD-L1與PD-1聯接后，T細胞功能被抑制，不能向免疫系統發出攻擊腫瘤的信號。 PD-1/PD-L1抑制劑可以阻斷PD-1與PD-L1的結合，阻斷負向調控信號，使T細胞恢復活性，從而增強免疫應答。PD-1和PD-L1的抑制劑在多種腫瘤中療效顯著。本文就PD-1/PD-L1抑制劑的現況及對惡性腫瘤特別是肺癌臨床療效的研究進展進行簡單介紹。
一、PD-1/PD-L1抑制劑的研究現況
1、pembrolizumab(Keytruda) pembrolizumab是一種高親和力的結合PD-1的人源化IgG4-kappa抗體。美國食品藥品管理局(FDA)批準pembrolizumab用于治療晚期或無法手術切除的對其他藥物無響應的黑色素瘤。一項單獨使用治療非小細胞肺癌(NSCLC)的Ⅰ期臨床試驗(KEYNOTE-001)結果表明，pembrolizumab的毒副反應?？杀换颊呓邮?，3~5級不良事件率較低,晚期NSCLC患者對其耐受良好，腫瘤細胞高表達PD-L1患者的療效改善明顯。目前FDA已批準用于治療既往化療或靶向治療失敗的非小細胞肺癌，是首個被批準用于非小細胞肺癌的免疫治療藥物。
2、nivolumab(Opdivo) nivolumab是一種抗PD-1的單克隆藥物，僅作為二線或三線治療藥物被研發出來。nivolumab現已被FDA批準用于鱗狀細胞肺癌的二線治療。有研究表明，pembrolizumab和nivolumab的治療效果相近。研究評估了PD-L1的表達，雖評分標準不同，但結果類似，PD-L1表達的患者療效比較明顯。目前nivolumab已在日本上市，適應證是黑色素瘤，而其在美國提交上市申請的適應證為非小細胞肺癌。此外，處于Ⅲ期臨床試驗中的適應證還包括腎細胞癌。
3、其他
PD-L1抑制劑avelumab(MSB0010718C)是完全人源化的PD-L1IgG1抗體，其抑制PD-1與PD-L1的結合。早期研究提示其抗腫瘤機制還可能與抗體依賴的細胞介導的細胞毒性相關,可用于卵巢癌及胃癌的治療。目前avelumab還被用于嘗試治療多種實體瘤，尤其是非小細胞肺癌和Merkel細胞癌。
MP-DL3280A(RG7446)是抗PD-L1的單克隆抗體，適用于PD-L1陽性患者。研究表明，在NSCLC患者中的總緩解率達到23%,在吸煙的患者中緩解率更高，此外在晚期三陰性乳腺癌中也表現出了持久的療效。上海創賽科技提供重組人PD-L1，rHu PD-L1-Fc蛋白,品牌：博飛美科，商品編號：C22-100-84f-500μg，價格8850元。
durvalumab(MEDI4736)是一種PD-L1抑制劑，用于治療非小細胞肺癌處于Ⅲ期臨床研究階段，對黑色素瘤的治療處于Ⅰ期臨床研究階段。一項Ⅰ期臨床試驗結果顯示，durvalumab對于PD-L1陽性和陰性的患者的緩解率分別為39%和5%。目前durvalumab還被應用于晚期鱗狀細胞癌生物標志物驅動的Lung-MAP試驗中。
pidilizumab是針對PD-1的人源性的IgG-1κ重組單克隆抗體，目前處于Ⅱ期臨床研究階段，擬適應證包括大B細胞淋巴瘤、膠質細胞瘤和多發性骨髓瘤。有研究表明pidilizumab聯合利妥昔單抗治療復發性濾泡型淋巴瘤有效,且患者耐受性良好。 MSB0010718C是一種PD-L1抑制劑，目前處于Ⅰ期臨床階段，正在進行的適應證包括乳腺癌、結腸癌、腎癌等。
AMP-514和AMP-224目前都處于Ⅰ期臨床試驗階段。AMP-514計劃進行的臨床適應證包括晚期惡性腫瘤。AMP-224的臨床適應證主要是晚期腫瘤,包括黑色素瘤、皮膚T細胞淋巴瘤及不確定的實體腫瘤等。
二、PD-1/PD-L1抑制劑對不同腫瘤的臨床療效
1、非小細胞肺癌 非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床研究中，nivolumab和pembrolizumab在NSCLC經治患者和其他患者中均顯示出較高的活性。 nivolumab治療NSCLC經治患者，可以使總緩解率達到17%，緩解的持續時間可以達到18個月以上。所有劑量的研究顯示鱗狀細胞癌患者中位總生存期為9.2個月，非鱗狀細胞癌患者中位總生存期為10.1個月。
pembrolizumab(Keytruda)的總緩解率可達到21%。PD-L1陽性的NSCLC患者的總緩解率為19%~23%，PD-L1陰性的NSCLC患者的總緩解率為9%~13%。因此表達PD-L1的腫瘤對這些藥物更加敏感，但是在PD-L1陰性的患者中也有緩解的情況。 PD-L1抑制劑MEDI4736在所有的NSCLC患者中的總緩解率達到23%。其Ⅰ期臨床試驗結果表明，對PD-L1陽性和陰性的患者的緩解率分別為39%和5%。
因此MEDI4736對PD-L1陽性患者的緩解率更高。 此外針對NSCLC的287例患者，PD-L1高表達的患者接受MPDL3280A治療明顯比多烯紫杉醇效果好，患者ORR和PFS分別為:38%vs.13%,9.7個月vs.3.9個月。比較PD-L1陽性和PD-L1陰性的患者,ORR和PFS分別為：18%vs.8%，3.3個月vs.1.9個月。因此，MPDL3280A對PD-L1陽性患者的治療效果更好。
2、惡性胸膜間皮瘤 胸膜間皮瘤(pleuralmesothelioma,PM)是一種原發于胸膜間皮的罕見、侵襲性惡性腫瘤，治療選擇極其有限。一項Ⅰb期臨床試驗研究表明，在25例胸膜間皮瘤患者中，接受keytruda治療后總緩解率(ORR)為28%，且48%的患者病情穩定，疾病控制率達到76%。20%以上患者出現治療相關不良事件，包括疲乏(24%)、惡心(24%)。研究中未發生治療相關不良事件的停藥,也無治療相關的死亡事件[30]。因此keytruda治療惡性胸膜間皮瘤疾病具有較好的療效。
三、展望
隨著精準醫療概念的提出，有關免疫治療與腫瘤基因突變關系的研究得到越來越多的關注。PD-1/PDL1免疫療法是當前備受矚目的一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵御腫瘤，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使腫瘤細胞死亡，適用于多種類型腫瘤。各研究機構逐步開展相應的臨床項目，調查單藥療法和聯合療法用于多種癌癥的治療，以發掘該類藥物的臨床價值。
目前，opdivo在日本已適用于黑色素瘤，在美國適用于黑色素瘤和非小細胞肺癌，在歐盟喜獲批黑色素瘤適應證，同時opdivo用于肺癌治療的申請已獲得歐盟CHMP支持。 默沙東公司的keytruda在美國已獲批黑色素瘤適應證，并有望近期通過非小細胞肺癌適應證批準。同時keytruda黑色素瘤申請已獲得CHMP支持。而阿斯利康公司的MEDI4736和羅氏公司的RG7446目前尚未收獲任何適應證。全球知名醫藥市場調研機構EvaluatePharma預測，opdivo將成為最成功的PD-1免疫療法之一。
新靶點的研究和開發是目前抗體研究的趨勢。目前針對PD-1/PD-L1的研究比較集中，缺少新靶點的開發。同時隨著腫瘤聯合治療逐漸規范化，"免疫治療+"的模式也越來越清晰，成為未來腫瘤治療的方向。目前生存期延長2.5~6個月才能被認為是有臨床意義，何種藥物組合可以達到這個新標準還有待研究。應深入開展多種臨床試驗，從而發現免疫治療藥物的最佳用藥方案，為安全、有效、合理的用藥提供依據。
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