何為罕見??？
罕見病是指流行率很低、很少見的疾病，一般多為慢性、嚴重性疾病，常危及生命?！吨袊币姴《x研究報告 2021》報告中首次提出了將“新生兒發病率小于 1/萬、患病率小于 1/萬、患病人數小于 14 萬的疾病”列入罕見病。
罕見病的發病率雖然很低，但種類較多，全球約有 7000 種罕見病，影響著世界約 7% 的人口。80% 罕見病是由遺傳因素引起 (如原發性高草酸尿癥、苯酮尿癥、白化病、線粒體病、血友病等)，其中兒童發病的比例過半。
由于其患者基數少，大多數醫生相關臨床經驗較少，罕見病的患者可能會有被漏診或誤診的情況。更值得關注的是：罕見病機制研究相對滯后，其藥物開發往往會相對緩慢，而且相關藥物開發后市場相對較小。罕見病藥物有一個令人聞之心酸的別名—“孤兒藥”。目前 90% 以上的罕見病沒有有效的治療方法。長期以來罕見病患者面臨著可用藥品相對不足，藥價較高、 負擔較大，病情危重難以診治的困境。
近幾年，我國醫保重點關注了罕見病用藥，納入目錄的罕見病藥品數量有所增加、覆蓋的罕見病病種也在擴大，如：包括用于多發性硬化的氨吡啶緩釋片、用于法布雷病的阿加糖酶 α 注射溶液、治療脊髓型肌萎縮癥的諾西那生鈉注射液、治療血友病的人凝血因子 IX 等。
小核酸藥物: "ASO" or "siRNA"
當前罕見病藥物的形式包括小分子藥物、抗體藥物、小核酸藥物等。小核酸藥物由序列經過特定設計的核苷酸組成，由于近些年核酸的修飾和遞送載體技術的突破，使得小核酸藥物成為現在治療罕見病的有效手段。
臨床使用或開發中的小核酸藥物主要包括反義寡核苷酸(antisense oligonucleotides, ASO)或 siRNA (small interfering RNA)。ASOs 和 siRNA 都通過堿基互補配對結合靶基因的 mRNA 或 pre-mRNA，但其組成和作用方式不同。
■ siRNA
是一種小的外源性雙鏈 RNA (dsRNA)，約有 20-25 個核苷酸長度，siRNA 進入細胞觸發了 RNA 干擾機制：dsRNA解旋后正義鏈被降解，反義鏈與多種蛋白組分形成 RNA 誘導的沉默復合體 (具有核酸酶活性)(RNA Induced Silencing Complex, RISC)。RISC 中保留的反義鏈與靶基因的 mRNA 特異地互補，將靶基因的 mRNA 切割降解，從而抑制靶基因的表達，導致目標基因功能喪失 (圖1 b)。
圖 1. 核酸類藥物的作用機制
a. DNA到RNA 的轉錄機制 b. siRNA 的作用機制 c. ASO 的作用機制
■ 反義寡核苷酸 (ASO)
通常指通過化學合成生產的短單鏈 DNA 或 RNA (8-50 個核苷酸長度)。反義寡核苷酸 (ASO) 與成熟 mRNA 結合阻止其附著在核糖體上，阻斷蛋白質翻譯或招募 RNase H 引起 mRNA 的降解 (圖 1c，作用方式 1)。ASO與 pre-mRNA 結合改變剪接因子的招募，從而調節剪接事件(圖 1c，作用方式2)。
■ 小核酸藥物的特點
理論上，小核酸藥物能夠靶向任何基因，這為小核酸藥物的研發提供了豐富的候選靶點，包括很多傳統藥物無法成藥的靶點 (比如說那個藥物或者靶點)。此外，小核酸藥物的設計擺脫了傳統藥物的大規模篩選，大大地縮短了藥物開發的周期。
盡管小核酸藥物具有很好的治療，但也面臨一些挑戰：由于核酸的分子量較大，小核酸藥物不能自己進入細胞。此外，裸的核酸在血液中容易被核酸酶降解，還可能靈活TLR3/7/8，RIG-I 和 MDA-5 等模式識別受體。這些因素都可能限制小核酸藥物的的治療潛力。
■ 針對小核酸藥物的 “策略"
載體包裹：將小核酸藥物包裹在脂質納米顆粒 (Lipid Nanoparticle, LNPs) 中，以解決藥物遞送問題。
這些脂質納米顆粒中通過胞吞作用進入細胞，納米顆粒通常用膽固醇或聚乙二醇 (PEG) 等基團修飾，有助于掩蓋核酸攜帶的電荷，保護其不被核酸酶降解 (圖 2)。還有一些納米顆粒通過添加靶向部分 (通常是靶向細胞表面受體的配體) 來定向到特定的細胞。
圖 2. LNP 制劑在系統用藥后的作用機理[5]
2' 化學修飾：這種方法同樣可以幫助小核酸藥物有效的遞送，2' 化學修飾 (2'-F、2'-OMe 和 2'-MOE 等) 的摻入降低核酸酶降解小核酸藥物的能力，同時也顯著降低了 TLR-3/7/8 識別小核酸藥物為外源性核酸的能力。
2' 化學修飾大大提高了核酸的穩定性和整體半衰期，實現了裸的小核酸藥物與靶向結構域直接偶聯，從而避免了脂質納米顆粒的使用。此外，一些小核酸藥物還會在 3' 末端偶聯 GalNAc (去唾液酸糖蛋白受體 ASGPR 的配體)(圖 3)，加入的 GalNAc 部分高親和性地與 ASGPR 的結合，隨后被內吞進入細胞。ASGPR 僅在肝組織中特異性的表達，所以 GalNAc 偶聯修飾可以將小核酸藥物靶向到肝組織。
圖 3. GalNAc 偶聯修飾[6]
針對 “罕見病” 的核酸類上市藥物
目前，針對多種罕見疾病 (如杜氏肌營養不良 (Duchenne muscular dystrophy)、遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發性神經病變 (Transthyretin familial amyloid polyneuropathy)、急性卟啉癥 (Acute intermittent porphyria) 等) 的小核酸藥物已經獲批上市。
圖 4. 核酸類上市藥物匯總
除上述已上市藥物，多款潛在的重要藥物也已處于臨床開發階段，覆蓋了心血管疾病，腫瘤，乙肝以及多種罕見病領域。
此外，由于具有候選靶點豐富、研發周期短、藥效持久、臨床開發成功率高等優勢，小核酸藥物處于生物制藥創新的前沿，有望成為繼小分子藥物、抗體藥物之后的第三大類型藥物。
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參考文獻
1. Villalón-García I, Álvarez-Córdoba M, Suárez-Rivero JM, et al. Precision Medicine in Rare Diseases. Diseases. 2020;8(4):42. Published 2020 Nov 13.
2. Faviez C, Chen X, Garcelon N, et al. Diagnosis support systems for rare diseases: a scoping review. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):94. Published 2020 Apr 16.
3. Rinaldi C, Wood MJA. Antisense oligonucleotides: the next frontier for treatment of neurological disorders. Nat Rev Neurol. 2018;14(1):9-21.
4. Samaridou E, Heyes J, Lutwyche P. Lipid nanoparticles for nucleic acid delivery: Current perspectives. Adv Drug Deliv Rev. 2020;154-155:37-63.
5. Bajan S, Hutvagner G. RNA-Based Therapeutics: From Antisense Oligonucleotides to miRNAs. Cells. 2020;9(1):137. Published 2020 Jan 7.
6. Springer AD, Dowdy SF. GalNAc-siRNA Conjugates: Leading the Way for Delivery of RNAi Therapeutics. Nucleic Acid Ther. 2018;28(3):109-118.
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