導讀
“合成致死”是指兩個非致死基因同時失活導致細胞死亡的現象。存在合成致死關系的兩個基因有“合作”的契約，當一方突變時，另一方會擴大表達以彌補伙伴的缺失。當雙方都失活時，細胞會死亡?？茖W家們希望利用這一策略對抗癌癥。但是在篩選癌癥相關突變基因的“伙伴”時卻面臨困難。近期，斯坦福大學的研究團隊開發出一種超強大的算法，能夠從海量癌癥基因組中篩選到關鍵的CP。
癌癥常依賴于一對對互補的基因，以維持細胞脫離正常運作的模式。如果互補基因中有一個發生突變，另一個會擴大表達量以彌補突變一方的缺失。但是如果這一對基因都發生錯誤了，細胞會因此死亡。這種兩個非致死基因同時失活導致細胞死亡的現象被稱為“合成致死”(synthetic lethals)。
依據這一原理，如果一個基因發生癌癥相關的突變，那么用藥物抑制它的另一半(有合成致死關系)，就可以特異性地消滅癌細胞。這種抗癌策略不會傷害正常的細胞。而且，很多已知的癌癥關聯突變很難應用于臨床，但是它們的合成致死“伙伴”卻更容易成為藥物靶標。
遺憾的是，迄今為止，科學家們很難尋找到存在特殊合作關系的基因對。
近期，來自于斯坦福大學的研究團隊取得了新突破。他們開發出一款全新的計算機算法——MiSL(Mining Synthetic Lethals)，可以在腫瘤數據庫中篩選出合成致死基因伙伴。他們相信，這一算法有望實現更有效、毒性更低的抗癌方法，通過與斯坦福大學、安德森癌癥中心的腫瘤學家們合作，為不同的癌癥患者尋找個性化治療方案。
相關研究成果于5月31日在線發表在《Nature Communications》期刊，計算機學教授David Dill和醫學副教授Ravi Majeti是通訊作者，研究助理Subarna Sinha和博士后Daniel Thomas是共同第一作者。
大規模篩選“基因CP”
癌細胞的遺傳物質往往一團糟，因為基因的突變，DNA復制、細胞分裂過程完成失控。他們教給計算機一個簡單的“如果這個，那么那個”(if this, then that)的概念，以便鑒定出表達水平相互依賴(合成致死的典型特征)的基因對，即如果A基因發生突變，那么Y基因會擴大表達量以彌補A基因功能的缺失。當A基因不突變時，Y基因可以被刪除。換句話說，這些互補基因“相互扶持”。
研究團隊針對12種不同類型的癌癥、超3000個癌癥相關突變，利用MiSL算法在國際腫瘤基因圖譜(The Cancer Genome Atlas)中進行大規模篩選，以確定癌癥相關突變基因對應的互補基因。具體而言就是，當特定癌相關突變發生時，表達量異常高的基因;或者當突變發生時，幾乎很少或從未缺失的基因。
最終，研究人員針對3,120癌癥突變，篩選到145,891個潛在的合作致命伴侶。令人興奮的是，他們在89種合成致命性基因對中，發現其中有17對基因已經投入臨床應用或者正處于藥物研發中。“我們發現，這些互補關系比預想得更頻繁，甚至于出現于看似毫無關聯的基因之間。” Dill 表示。
強大的工具
MiSL算法鑒定出一些新關系，例如與白血病相關的IDH1突變基因與ACACA基因存在互補關系。而且，一些合成致死基因對存在于多種癌癥中，且與多種基本生物學過程有關，例如Wnt信號通路、Krebs循環、DNA修復機制。
Majeti強調道：“我們目前篩選到的結果只是MiSL算法能力的‘冰山一角’。它分析海量數據的能力很強大，能夠快速鑒別出潛在的基因關系。這有利于我們更高效、便捷地開發抗癌藥物。”
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